บรรพบุรุษของ Hepatitis E วิวัฒนาการมาระหว่าง 536 ถึง 1344 ปีมาแล้ว[3] ซึ่งแยกออกเป็นสอง clades - เป็น anthropotropic แบบหนึ่งและ enzootic อีกแบบหนึ่ง - ซึ่งแตกย่อยออกเป็น genotypes 1 และ 2 และ genotypes 3 และ 4 ตามลำดับ เวลาในการแยกในแต่ละ genotypes เป็นดังนี้

• Genotypes 1/2 367 – 656 ปีมาแล้ว
• Genotypes 3/4 417 – 679 ปีมาแล้ว

สำหรับบรรพบุรุษร่วมกันของแต่ละ Genotypes

• Genotype 1 ระหว่าง 87 ถึง 199 ปีมาแล้ว
• Genotype 3 ระหว่าง 265 ถึง 342 ปีมาแล้ว
• Genotype 4 ระหว่าง 131 ถึง 266 ปีมาแล้ว

การที่สายพันธุ์ anthropotropic (genotype 1 และ 2) มีวิวัฒนาการมาใหม่กว่าแสดงว่าไวรัสสายพันธุ์นี้เกิดมาจากสายพันธุ์ zooenosis

การใช้สายพันธุ์ไวรัสจากสัตว์ปีกยืนยันความสัมพันธ์ดังกล่าวใน genotypes 1-4 และระบุว่าสกุลดังกล่าวอาจวิวัฒนาการมา 1.36 ล้านปีก่อน (ระหว่าง 0.23 ล้านปีก่อน ถึง 2.6 ล้านปีก่อน)[3] ไวรัสที่แยกได้จากหนูก็ยืนยันข้อมูลนี้ด้วยและประมาณการณ์เวลาที่สายพันธุ์ในคนและหมูแยกจากกันที่ประมาณ 7.44×104 ปีมาแล้ว (อยู่ในช่วงระหว่าง 2.1×104 ถึง 1.4×105 ปีมาแล้ว) เนื่องจากเวลาดังกล่าวสัมพันธุ์กับการเริ่มต้นเกษตรกรรมจึงอาจอนุมานว่าไวรัสเริ่มติดหนูก่อน แล้วจึงติดสุกล สุดท้ายจึงมาติดต่อสุ่คน อย่างไรก็ดี ยังมีการศึกษาทดลองเพิ่มเติมเพื่อยืนยันหรือหักล้างข้อสังเกตดังกล่าว

Genotypes 1,3 และ 4 ต่างเพิ่มจำนวนประชากรในคริสต์ศตวรรษที่ 20 [3] จำนวนประชากรใน genotype 1 เพิ่มอย่างรวดเร็วในช่วง 30–35 ปีที่ผ่านมา ส่วน Genotypes 3 และ 4 เพิ่มประชากรตั้งแต่ปลายคริสต์ศตวรรษที่ 19 จนถึงช่วง ค.ศ. 1940-1945 อย่างไรก็ดี Genotype 3 ยังมีการเพิ่มจำนวนประชากรอีกจนกระทั่งคริสทศวรรษ 1960s นับแต่ ค.ศ. 1990 ประชากรในทั้งสอง genotype สดลงไปยังระดับที่พบในคริสต์ศตวรรษที่ 19

อัตราการกลายพันธุ๋โดยรวมอยู่ที่ ~1.4 x 10−3 substitutions/site/year.[3]